易凯资本：2023年glp-pg电子娱乐平台

第二部分：glp-1药物的新战场1.1glp-1是降糖和减肥药物研发的明星靶点1.2glp-1药物已成为是糖尿病药物市场的绝对主力1.3glp-1明星产品利拉鲁肽（诺和诺德）1.4glp-1明星产品度拉糖肽（礼来）1.5glp-1明星产品司美格鲁肽（诺和诺德）1.6glp-1迭代产品替尔泊肽（礼来）1.7已上市glp-1主要产品基本情况整理第三部分：glp-1药物的产业链数据来源：biologyincretins:glp-1gastroenterologyglp-1受体激动剂是一类降糖药物，目前主要用于成人2型糖尿病的降糖治疗，该类药物通过与glp-1受体结合来发挥作用，其机制具体如下：促进胰岛素的合成和分泌：glp-1受体激动剂能够增加胰岛β细胞胰岛素的表达，促进胰岛素合成，并以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素分泌，发挥降糖作用。抑制胰高血糖素的分泌：胰高血糖素作为主要的升糖激素，其水平升高也会引起血糖的升高，glp-1受体激动剂可以通过与胰岛α细胞上的受体结合抑制胰高血糖素分泌，发挥降血糖作用。抑制食欲，延缓胃排空：glp-1受体激动剂可以作用于大脑的食欲调节中枢，抑制食欲，并且能够抑制胃排空，增加饱腹感，减少食物的摄入，从而减少葡萄糖的摄入发挥降糖作用。改善胰岛素的敏感性：glp-1受体激动剂可以促进肝糖原和肌糖原的生成，抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取，改善机体对胰岛素的敏感性。心脏大脑肠道肌肉胰腺胰岛素敏感性皮下脂肪神经保护食欲心脏保护心脏功能葡萄糖产量胃排空胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰岛素生物合成beta细胞增殖beta细胞凋亡葡萄糖摄取和储存数据来源：药监局；医药魔方；易凯资本整理利拉鲁肽由于是人源glp-1类似物，上市后销售额稳步上升。2017年8月，利拉鲁肽进入国家医保目录，奠定了其在中国的市场基础，直到2018年，利拉鲁肽一直是glp-1ra领域的王者，但是从2019年开始利拉鲁肽降糖药victoza销售额开始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格鲁肽的冲击影响。26.829.835.236.632.330.022.917.90.72.33.96.18.58.66.015.50.05.010.015.020.025.030.035.040.020152016201720182019202020212022利拉鲁肽全球销售额变化（亿美元）victoza（注射，日制剂）saxenda（注射，日制剂）利拉鲁肽半衰期为13小时，26处赖氨酸残基上连接的脂肪酸侧链，可以使利拉鲁肽抵抗二肽基肽酶4（dpp-4）酶降解、与白蛋白紧密结合，体内半衰期显著延长，还可以使利拉鲁肽分子在注射部位自交联成七聚体，从而延缓其释放，使其作用时间可长达接近24小时，每天皮下注射一次并且可在任意时间注射，与进餐无关。利拉鲁肽于2009年7月首先在欧盟上市，2010年在美国上市，用于治疗2型糖尿病，在美国商品名为victoza；2011年进入中国市场，商品名为诺和力。数据来源：医药魔方；诺和诺德pg电子娱乐平台官网；deborahhinnen,glucagon-likepeptidereceptoragonistsdiabetes,diabetesspectr.2017aug;30(3):202-210.；rxlist度拉糖肽自2014年获得fda批准以来，市场份额扩张迅速，2018年销售额约32亿美元，已经接近glp-1另一款明星产品利拉鲁肽。2019年，度拉糖肽全球销售额达到41.3亿美元，为全球glp-1销售冠军，占其市场份额39%，并位列全球药品销售额top100榜第19位，2022年销售额达到74.4亿美元，但是销售额还是被司美格鲁肽超越了。20.332.041.353.560.074.437.90.010.020.030.040.050.060.070.080.02017201820192022202120222023h1度拉糖肽全球销售额变化（亿美元）度拉糖肽（注射，周制剂）度拉糖肽于2020年2月还被fda批准用于治疗心血管疾病或存在多种心血管风险因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（mace）发生风险。2023年1月，礼来在国内申报了度拉糖肽联合胰岛素治疗成人2型糖尿病的新适应症，基于度拉糖肽联合胰岛素治疗的3期award-chn3研究，达到主要终点和所有关键次要终点。数据来源：药渡数据；礼来pg电子娱乐平台官网；医药魔方司美格鲁肽以人源glp-1分子为基础，把第8位丙氨酸替换成α-氨基丁酸和第34位赖氨酸替换成精氨酸，同时在第26位赖氨酸通过间隔基连接c18脂肪二酸侧链。经过改造，司美格鲁肽实现了可抵抗dpp-4降解、与白蛋白紧密结合、体内半衰期显著延长，实现每周给药1次，同时保留了高达94%的glp-1氨基酸序列同源性结构特征，具有较好的安全性。司美格鲁肽是诺和诺德继利拉鲁肽后上市的第二款glp-1r激动剂，也是继利拉鲁肽后全球第二款获得肥胖和2型糖尿病（t2dm）双适应症的glp-1r激动剂。司美格鲁肽自上市以来，销售额急剧上升，去年注射型、口服型降糖药以及减肥针三种剂型司美格鲁肽销售额首次突破百亿美元。司美格鲁肽口服药（商品名rybelsus）于2019年9月获得fda批准，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成为全球首个获批的口服glp-1药物。2021年，司美格鲁肽注射液wegovy被fda批准用于成人肥胖症。2.816.934.251.584.495.40.82.97.415.718.76.88.731.60.020.040.060.080.0100.0120.0201820192020202120222023q3司美格鲁肽全球销售额变化（亿美元）ozempic（注射，周制剂）rybelsus（口服，日制剂）wegovy（注射，周制剂）数据来源：药渡数据；诺和诺德pg电子娱乐平台官网替尔泊肽（tirzepatide，mounjaro）是由礼来研发的首款获批的gip/glp-1受体双重激动剂，是一个39个氨基酸的多肽分子，经过对天然的gip上20位的赖氨酸中，增加了一个20碳的脂肪酸和替换2和13位上的精氨酸为2-氨基异丁酸（aib）修饰而得，阻碍dpp-4降解以及能更好地和白蛋白结合延长半衰期，其半衰期大致为5天。在替尔泊肽与司美格鲁肽的头对头试验中（nct03987919)，替尔泊肽降糖和减重能力上可以直接对标司美格鲁肽。试验结果显示分别使用5mg、10mg和15mg替尔泊肽糖化血红蛋白水平与基线的估计平均变化为2.01%、2.24%和2.30%，司美格鲁肽则为-1.86%。5mg、10mg和15mg替尔泊肽组，体重减轻幅度大于1mg司美格鲁肽组，分别为：0.15%，0.39%和0.45%。数据来源：医药魔方；礼来pg电子娱乐平台官网；药渡数据2023年7月27日，礼来公布了替尔泊肽的surmount-3和surmount-4两项试验 结果。在surmount-3研究中，参与者经过12周的强化生活方式干预，使用替尔泊 肽实现了21.1%的平均体重减轻，从研究进入开始在84周内总共平均体重减轻了 26.6%。surmount-4研究中，参与者在36周的替尔泊肽导入期内体重减轻了 21.1%，在52周的持续治疗期间体重减轻了6.7%，在88周内总平均体重减轻了26.0%。 q2以来，上市刚满近一年替尔泊肽已斩获 15.48 亿美元的销售额。对比已上市两大 glp-1 类药物 度拉糖肽和司美格鲁肽初上市时的处方增长趋势，替尔泊 肽放量速度呈现出强有力的竞争力。 15.5亿美元 2023年h1销售额 数据来源：医药魔方；礼来pg电子娱乐平台官网 数据来源：礼来pg电子娱乐平台官网；医药魔方；易凯资本整理 2.1 司美格鲁肽具有极大的适应症拓展潜力 2.2 glp-1产品后续潜在竞争者 2.3 司美格鲁肽生物类似物开发竞速愈发激烈 2.4 glp-1药物产业发展迈入“差异化创新”时代 2.5 司美格鲁肽赚来的钱，诺和诺德投了什么？ 2.6 其他glp-1赛道相关重要收并购案例 第一部分：glp-1药物的老故事 第三部分：glp-1药物的产业链 2019.1.28 2021.3.2 2021.3.8 2022.11.18 202211.18 2021.3.30 2021.11.29 图例参考：一格为早期研究、二格为临床前研究、三格为i期临床、四格为ii期临床、五格为iii期临床a、六格为iii期临床、七格为注册流程中、八格为批准上市（clinical trials批注标准） 数据来源：clinicaltrials；医药魔方数据库；pubmed；易凯资本整理（临床进展截止到到2023年11月15日），临床进展的标志参考clinical trials整理进展结果 2023.6.27 2022.5.14 数据来源：clinicaltrials；医药魔方数据库；pubmed；易凯资本整理（临床进展截止到到2023年11月15日），临床进展的标志参考clinical trials整理进展结果 图例参考：一格为早期研究、二格为临床前研究、三格为i期临床、四格为ii期临床、五格为iii期临床a、六格为iii期临床、七格为注册流程中、八格为批准上市（clinical trials批注标准） 疾病 试验方案 试验阶段 总体评价 最优剂量有效性 心力衰竭 安慰剂 积极kccq-css: 16.6 vs 8.7; body weight: -13.3% vs -2.6% 疾病 试验方案 试验阶段 总体评价 最优剂量有效性 安慰剂在对诺和诺德开展的3项大型rct试验（leader，sustain 6和pioneer 6）数据的事后分析中，研究发现共有47人 被确定患有痴呆症，其中32人服用安慰剂，15人服用glp-1，研究结果显示使用glp-1后痴呆的发生率在统计学上显 著降低了53% 数据来源：clinicaltrials；医药魔方数据库；pubmed；易凯资本整理（临床进展截止到到2023年11月15日） 鉴于glp-1药物在nash领域的有效数据，glp-1ra除了改变降糖和减重领域的竞争格局，还将改变nash领域的 治疗现状。glp-1可通过增加脂肪酸氧化，改善肝脏的胰 岛素敏感性及脂肪肝病变，降低提质量和低血糖发生率， 对非酒精性脂肪肝起到明显的改善作用。 司美格鲁肽是目前在治疗nash进展最快的glp-1ra，处于临床三期研究（nct04822181）。 多项临床前研究表明，司美格鲁肽显示出对人神经母细胞瘤（sh-sy5y）细胞系的淀粉样蛋白β斑块具有神经保护 特性，提示司美格鲁肽可缓解阿尔茨海默病症状。动物模 型研究数据提示glp-1在阿尔茨海默症治疗中发挥了关键 作用，包括改善记忆功能和减少磷酸化tau蛋白的积累， 司美格鲁肽也被证明可减轻对认知和身体机能有潜在影响 的神经炎症。 司美格鲁肽目前正在进行两项针对ad患者的安慰剂对照临床三期研究，分别是evoke研究（nct04777396）和 evoke plus研究（nct04777409），据了解，目前试验 正在进行中，evoke试验预计将于2025年9月完成。 2020年1月，fda批准注射用司美格鲁肽用于降低伴有心血管疾病（cvd）或多重cvd危险因素的成人二型糖尿病 患者的主要心血管事件风险，主要基于sustain-6研究。 该研究入选3297例合并cvd或心血管危险因素的t2dm患 者，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低主要不良心血 管事件达26%。 数据来源：clinicaltrials；医药魔方数据库；pubmed；易凯资本整理（临床进展截止到到2023年11月15日） sustain6研究已证实司美格鲁肽能有效延缓具有心血管 高风险的t2dm患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使 新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低， 使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，